Einfluss des anti-inflammatorischen Liganden AC2-26 auf die Entzündungsreaktion in einem Streptococcus pneumoniae induzierten Meningitis-Maus-Modell

  • Role of the anti-inflammatory ligand AC2-26 on the inflammation in a mouse model of pneumococcal meningitis

Kipp, Eugenia; Brandenburg, Lars-Ove (Thesis advisor); Bohrmann, Johannes (Thesis advisor)

Aachen (2018, 2019)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2018

Kurzfassung

Die bakterielle Meningitis gehört zu den schwerwiegendsten Infektionskrankheiten des Zentralnervensystems. Trotz rechtzeitiger Antibiose ist die Erkrankung immer noch durch einen schweren Krankheitsverlauf gekennzeichnet, sodass eine schnelle Diagnose und Therapieeinleitung für einen positiven Verlauf essentiell ist. Heute weiß man, dass der Grund für den erheblichen Schaden nur zum Teil von den Pathogenen an sich verursacht wird, sondern vielmehr durch eine überschießende Immunantwort des Körpers. Aus diesem Grund rücken immer mehr adjuvante Therapieansätze in den Fokus der Wissenschaft, welche sich Mediatoren zu Nutze machen, die in der Lage sind, die Immunreaktion möglichst gezielt zu steuern. Ein Vertreter dieser Mediatoren ist der Formyl-Peptid-Ligand AC2-26, ein N-terminales Peptid des Annexin A1. In vielen wissenschaftlichen Arbeiten konnte bereits das ausgeprägte anti-inflammatorische Potenzial dieses Peptids nachgewiesen werden. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwiefern AC2-26 durch seine anti-inflammatorische Wirkung die angeborene Immunantwort in einem Meningitis-Modell in der Maus regulieren kann. Hierfür wurden zum einem in vitro aber auch in vivo Versuche herangezogen und die Entzündungsreaktion anhand unterschiedlicher Parameter charakterisiert. Im Rahmen unserer in vivo Versuche konnte zwar kein positiver Effekt von AC2-26 auf die Überlebenszeit oder Überlebensrate festgestellt werden, AC2-26 modulierte jedoch die Aktivierung von Gliazellen als Komponenten des angeborenen Immunsystems. AC2-26 unterdrückte die Genexpression des sauren Gliafaserproteins als Astrozytenmarker und des Integrin alpha M als Mikrogliamarker auf mRNA Ebene. Vergleichbare Effekte konnten auch auf Proteinebene für das saure Gliafaserprotein nachgewiesen werden. Hierbei unterdrückte die Behandlung der Meningitis-Mäuse mit AC2-26 die Astrogliose im Hippocampus. Auf Ebene der Mikrogliazellen führte eine Behandlung mit AC2-26 zu deutlich morphologischen Veränderungen. In Meningitis-Tieren ohne eine AC2-26 Behandlung zeigten Mikrogliazellen deutliche morphologische Veränderungen im Sinne einer Aktivierung. Diese morphologische Veränderung war in Meningitis-Tieren mit einer AC2-26 Behandlung nicht nachweisbar. Neben der Reduzierung des Aktivierungszustandes von Gliazellen inhibierte die Behandlung mit AC2-26 die Invasion Neutrophiler Granulozyten in das Gehirn von Meningitis-Tieren. Im Einklang mit unseren in vitro Ergebnissen reduzierte eine Behandlung mit AC2-26 in vivo die Expression der pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin-6 und Tumornekrosefaktor-alpha und steigerte die Expression der anti-inflammatorischen Zytokine Interleukin-1 Rezeptoran_1ltagonist sowie Interleukin-10. Insgesamt zeigt eine Behandlung mit AC2-26 eine potente anti-inflammatorische Wirkung auf die Entzündungsreaktion in unserem verwendeten Meningitis-Modell in der Maus.

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